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Cura della depressione: grandi risultati con un sottoprodotto della ketamina (12/05/2016)

Un metabolita, sottoprodotto della ketamina derivato dalla sua scomposizione da parte del corpo ha permesso di scoprire il segreto della sua rapida azione antidepressiva e come ottenerla senza effetti collaterali.

L'effetto antidepressivo della ketamina è noto, così come i gravi effetti collaterali come l'effetto anestetico, l'euforico, quello dissociativo e la dipendenza dalla sostanza.

Carlos Zarate, M.D. del NIH’s National Institute of Mental Health (NIMH), co-autore di un nuovo studio e pioniere nella ricerca sull'uso della ketamina come antidepressivo, spiega che la nuova scoperta permette di comprendere perché ed in che modo la ketamina ha anche un effetto antidepressivo.
Ora si sa che l'azione antidepressiva sui topi non è legata alla ketamina nel suo complesso ma ad un suo metabolita ed quindi si dovrà verificare se funziona negli esseri umani allo stesso modo.

I trial clinici hanno mostrato che l'azione depressiva si esplica nell'arco di ore o anche di minuti, molto più rapida di quanto avviene con le terapie antidepressive attualmente disponibili e che una singola dose può durare una settimana, o anche di più.
La ketamina appartiene a quella classe di principi attivi che bloccano i recettori cellulari del glutammato, il principale messaggero eccitatorio del cervello e fino ad ora si pensava che l'azione antidepressiva della ketamina fosse legata proprio all'azione di blocco dei recettori N-metil-D-aspartico (NMDA) dell'acido glutammico.

Tuttavia esperimenti sull'uomo con altri inibenti dei recettori-NMDA non sono riusciti a produrre il potente e continuato effetto antidepressivo della ketamina. Perciò i ricercatori si sono concentrati sugli effetti antidepressivi della ketamina sui topi.

 

Nella ketamina ci sono due forme chimiche, una specchio dell'altra, chiamate ketamina (S) e ketamina (R). I ricercatori hanno scoperto che mentre la ketamina (S) è più potente nel bloccare i recettori NMDA è meno efficace come antidepressivo nel ridurre i comportamenti simil-depressivi nei topi.

Gli studiosi si sono rivolti agli effetti dei metaboliti che si creano quando il corpo scompone la ketamina (S) e quella (R). Si sa che l'effetto antidepressivo della ketamina è più forte sui topi femmina. I ricercatori del National Institute on Aging (NIA) Irving Wainer, Ph.D., e Ruin Moaddel, Ph.D, hanno quindi identificato un metabolita chiave, (2S,6S;2R,6R)-HNK (hydroxynorketamine), e mostrato che è farmacologicamente attivo.
I ricercatori hanno quindi scoperto che i livelli di questo metabolita sono tre volte superiori nel topo femmina facendo pensare che possa essere responsabile della differenza tra gli effetti sul maschio e sulla femmina. Per verificarlo i ricercatori hanno bloccato chimicamente il metabolismo della ketamina e questo ha impedito gli effetti simil-antidepressivi del farmaco.

Come la ketamina anche il metabolita comprende due forme, una specchio dell'altra. Testandole tutte e due i ricercatori hanno trovato che una, (2R,6R)-HNK, produce l'effetto antidepressivo simile a quello della ketamina, che dura per almeno tre giorni, nei topi. Da notare che, diversamente dalla ketamina, il composto non inibisce i recettori NMDA, ma piuttosto attiva, probabilmente in modo indiretto, un altro tipo di recettore del glutammato, a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA).

Bloccando i recettori AMPA si impediscono nei topi gli effetti simil-antidepressivi del (2R,6R)-HNK.
Gli esperimenti hanno confermato che l'effetto simil-antidepressivo richiede l'attivazione dei recettori AMPA, non l'inibizione dei recettori NMDA.

Anche sui topi la ketamina ha mostrato di produrre gli effetti che mimano quelli dissociativi, euforici e di dipendenza visti sull'uomo, tuttavia questi effetti non sono stati osservati con (2R,6R)-HNK che non produce i cambiamenti nell'attività fisica, nell'elaborazione sensoriale e nel coordinamento nei topi, presenti con la ketamina.
In una situazione sperimentale nella quale i topi potevano auto-somministrarsi il farmaco, questi hanno mostrato dipendenza dalla ketamina ma non dal metabolita (2R,6R)-HNK, indicando che questo non da dipendenza.

Nella pagina in inglese trovate maggiori informazioni sugli autori che hanno partecipato a questo lavoro e sui loro contributi.

Ora sarà necessario passare alla verifica degli effetti, della sicurezza e della tossicità sull'uomo.

Per saperne di più
Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI, Manickavasagom A, Yuan P, Pribut HJ, Singh NS, Dossou KSS, Fang Y, Huang X-P, Mayo CL, Wainer IW, Albuquerque EX, Thompson SM, Thomas CJ, Zarate CA, Gould TD.
NMDA receptor inhibition-independent antidepressant actions of a ketamine metabolite.
Nature, May 4, 2016, doi: 10:1038/nature17998.
Link...

nature
Depression: Ketamine steps out of the darkness
Link...

The U.S. National Institute of Mental Health (NIMH)
Highlight: Ketamine: A New (and Faster) Path to Treating Depression
Link...

Marco Dal Negro