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Cura della depressione: grandi risultati con un sottoprodotto della
ketamina (12/05/2016)
Un metabolita, sottoprodotto della ketamina derivato
dalla sua scomposizione da parte del corpo ha
permesso di scoprire il segreto della sua rapida
azione antidepressiva e come ottenerla senza effetti
collaterali.
L'effetto antidepressivo
della ketamina è noto, così come i gravi effetti
collaterali come l'effetto anestetico, l'euforico,
quello dissociativo e la dipendenza dalla sostanza.
Carlos Zarate, M.D. del
NIH’s National Institute of Mental Health (NIMH),
co-autore di un nuovo studio e pioniere nella
ricerca sull'uso della ketamina come antidepressivo,
spiega che la nuova scoperta permette di comprendere
perché ed in che modo la ketamina ha anche un
effetto antidepressivo.
Ora si sa che l'azione antidepressiva sui topi non è
legata alla ketamina nel suo complesso ma ad un suo
metabolita ed quindi si dovrà verificare se funziona
negli esseri umani allo stesso modo.
I trial clinici hanno
mostrato che l'azione depressiva si esplica
nell'arco di ore o anche di minuti, molto più rapida
di quanto avviene con le terapie antidepressive
attualmente disponibili e che una singola dose può
durare una settimana, o anche di più.
La ketamina appartiene a quella classe di principi
attivi che bloccano i recettori cellulari del
glutammato, il principale messaggero eccitatorio del
cervello e fino ad ora si pensava che l'azione
antidepressiva della ketamina fosse legata proprio
all'azione di blocco dei recettori
N-metil-D-aspartico (NMDA) dell'acido glutammico.
Tuttavia esperimenti
sull'uomo con altri inibenti dei recettori-NMDA non
sono riusciti a produrre il potente e continuato
effetto antidepressivo della ketamina. Perciò i
ricercatori si sono concentrati sugli effetti
antidepressivi della ketamina sui topi.
Nella ketamina ci sono
due forme chimiche, una specchio dell'altra,
chiamate ketamina (S) e ketamina (R). I ricercatori
hanno scoperto che mentre la ketamina (S) è più
potente nel bloccare i recettori NMDA è meno
efficace come antidepressivo nel ridurre i
comportamenti simil-depressivi nei topi.
Gli studiosi si sono
rivolti agli effetti dei metaboliti che si creano
quando il corpo scompone la ketamina (S) e quella
(R). Si sa che l'effetto antidepressivo della
ketamina è più forte sui topi femmina. I ricercatori
del National Institute on Aging (NIA) Irving Wainer,
Ph.D., e Ruin Moaddel, Ph.D, hanno quindi
identificato un metabolita chiave, (2S,6S;2R,6R)-HNK
(hydroxynorketamine), e mostrato che è
farmacologicamente attivo.
I ricercatori hanno quindi scoperto che i livelli di
questo metabolita sono tre volte superiori nel topo
femmina facendo pensare che possa essere
responsabile della differenza tra gli effetti sul
maschio e sulla femmina. Per verificarlo i
ricercatori hanno bloccato chimicamente il
metabolismo della ketamina e questo ha impedito gli
effetti simil-antidepressivi del farmaco.
Come la ketamina anche
il metabolita comprende due forme, una specchio
dell'altra. Testandole tutte e due i ricercatori
hanno trovato che una, (2R,6R)-HNK, produce
l'effetto antidepressivo simile a quello della
ketamina, che dura per almeno tre giorni, nei topi.
Da notare che, diversamente dalla ketamina, il
composto non inibisce i recettori NMDA, ma piuttosto
attiva, probabilmente in modo indiretto, un altro
tipo di recettore del glutammato,
a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic
acid (AMPA).
Bloccando i recettori
AMPA si impediscono nei topi gli effetti
simil-antidepressivi del (2R,6R)-HNK.
Gli esperimenti hanno confermato che l'effetto
simil-antidepressivo richiede l'attivazione dei
recettori AMPA, non l'inibizione dei recettori NMDA.
Anche sui topi la
ketamina ha mostrato di produrre gli effetti che
mimano quelli dissociativi, euforici e di dipendenza
visti sull'uomo, tuttavia questi effetti non sono
stati osservati con (2R,6R)-HNK che non produce i
cambiamenti nell'attività fisica, nell'elaborazione
sensoriale e nel coordinamento nei topi, presenti
con la ketamina.
In una situazione sperimentale nella quale i topi
potevano auto-somministrarsi il farmaco, questi
hanno mostrato dipendenza dalla ketamina ma non dal
metabolita (2R,6R)-HNK, indicando che questo non da
dipendenza.
Nella pagina in inglese
trovate maggiori informazioni sugli autori che hanno
partecipato a questo lavoro e sui loro contributi.
Ora sarà necessario
passare alla verifica degli effetti, della sicurezza
e della tossicità sull'uomo.
Per saperne di più
Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell
J, Elmer GI, Manickavasagom A, Yuan P, Pribut HJ,
Singh NS, Dossou KSS, Fang Y, Huang X-P, Mayo CL, Wainer IW, Albuquerque EX, Thompson SM, Thomas CJ, Zarate CA, Gould TD.
NMDA receptor inhibition-independent antidepressant
actions of a ketamine metabolite.
Nature, May 4, 2016, doi: 10:1038/nature17998. Link...
nature
Depression: Ketamine steps out of the darkness Link...
The U.S. National Institute of Mental Health (NIMH)
Highlight: Ketamine: A New (and Faster) Path to
Treating Depression Link...